Wat je moet weten over het Covid-19 ‘wondermiddel’ chloroquine

Er is dringend behoefte aan nieuwe medicijnen om Covid-19 te behandelen, de ziekte die wordt veroorzaakt door het nieuwe coronavirus. Artsen in de frontlinie hebben oudere medicijnen geprobeerd, zoals de malariamedicijnen hydroxychloroquine en chloroquine, in de hoop dat ze effectief zullen blijken te zijn. Het bewijs dat chloroquine echt werkt tegen Covid-19 is echter erg zwak. Bovendien heeft het een pak bijwerkingen die erg gevaarlijk kunnen zijn.

Chloroquine wordt al decennia lang gebruikt om malaria te behandelen, hydroxychloroquine is een recentere herformulering die vaak wordt voorgeschreven aan patiënten met lupus en artritis. De oorsprong van chloroquine is honderden jaren terug te voeren naar Zuid-Amerika, waar de schors van de kinaboom door de Andes-bevolking werd gebruikt om rillingen te behandelen. Europese missionarissen brachten de schors uiteindelijk naar Europa, waar ze werd gebruikt om malaria te behandelen. In 1820 isoleerden Franse onderzoekers de stof in de schors die verantwoordelijk was voor de gunstige effecten. Ze noemden het ‘kinine’. Toen de aanvoer uit Zuid-Amerika begon op te drogen, besloten de Britten en Nederlanders de boom op plantages te laten groeien.

Uiteindelijk werden synthetische versies ontwikkeld, waaronder een medicijn genaamd chloroquine, dat midden in de Tweede Wereldoorlog in de strijd werd gegooid in een poging overzeese Amerikaanse troepen te beschermen tegen malaria. Het bleek dat soldaten met huiduitslag en artritis een verbetering van de symptomen zagen na het gebruik van de antimalariamedicatie. Na de oorlog kwam een versie met minder bijwerkingen bij langdurig gebruik: hydroxychloroquine. Het werd gebruikt om vele soorten auto-immuunziekten te behandelen, waaronder reumatoïde artritis en lupus.

Donald

Zaterdagochtend tweette Donald Trump: ‘HYDROXYCHLOROQUINE & AZITHROMYCIN, samen genomen, hebben een reële kans om een ​​van de grootste gamechangers in de geschiedenis van de geneeskunde te zijn’, verwijzend naar een wetenschappelijk tijdschriftartikel over een kleine klinische proef van 36 patiënten in Frankrijk.

Trump bezit naar verluidt financiële belangen in bedrijven die hydroxychloroquine produceren. Onder meer in Sanofi, de Franse medicijnfabrikant die Plaquenil maakt, een merknaamversie van hydroxychloroquine. Ook drie trust funds van de familie Trump hebben fikse belangen in het bedrijf. Eén van de grootste donors voor de herverkiezingscampagne van Trump, Ken Fisher, runt bovendien een beleggingsfonds dat één van de grootste aandeelhouders van Sanofi is.

Maar zelfs los daarvan: hoe waarschijnlijk is het dat de mogelijke voordelen van een kleine studie een luchtspiegeling blijken te zijn? Een manier om dat te begrijpen, is door te kijken naar wat er gebeurt met medicijnen in klinische onderzoeken. Experimentele geneesmiddelen worden gewoonlijk in drie fasen bestudeerd. De eerste, fase 1-onderzoeken genoemd, zijn kleine onderzoeken die worden gebruikt om een idee te krijgen van de werkzaamheid en om voor de hand liggende veiligheidsproblemen uit te sluiten. Deze worden vervolgens verfijnd in een grotere tweede fase en nog grotere derde fase, waarna wordt beslist of een geneesmiddel moet worden goedgekeurd.

De studie waarnaar Trump verwijst en andere studies die tot dusver zijn gedaan naar mogelijke behandelingen voor Covid-19, zijn klein en haastig opgezet, zelfs volgens de normen van fase 1-studies. Weet ook dat geneesmiddelen voor infectieziekten die in fase 2-onderzoeken terechtkomen zelden op de markt eindigen. Uit een analyse van de Biotechnology Industry Organization blijkt dat tussen 2009 en 2015 slechts 27,5 procent van die geneesmiddelen werkten. Dat betekent dat driekwart van de geneesmiddelen die in kleine onderzoeken veelbelovend leken, niet effectief waren of bijwerkingen hadden die ze onbruikbaar maakten. Zelfs voor medicijnen die fase 3-onderzoeken bereiken, is er amper 63 procent kans dat ze het halen.

Tuberculose

Om betrouwbaar te zijn, moeten deze studies bovendien gerandomiseerd worden. Dat betekent niet alleen dat sommige patiënten worden toegewezen aan een controlegroep die het veelbelovende medicijn niet krijgt, maar dat wie voor welke behandeling wordt gekozen in wezen wordt bepaald door het opgooien van een muntstuk. De meest rigoureuze van deze gerandomiseerde onderzoeken zijn ook ‘blind’, wat betekent dat de artsen die de onderzoeken uitvoeren niet weten welke patiënten in welke groep zitten.

Het gebruik van randomisatie als standaardmanier om een ​​medische studie op te zetten, gaat terug op een andere dodelijke infectieziekte: tuberculose. Tuberculose behoort anno 2018 wereldwijd tot de tien meest voorkomende doodsoorzaken. De sterfte aan de ziekte is mondiaal gezien ongeveer gelijk aan die door verkeersongevallen. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) schat dat in 2015 wereldwijd 10,4 miljoen mensen tuberculose kregen en dat 1,8 miljoen mensen overleden aan de ziekte. Dat zijn circa 5.000 tuberculose-doden per dag. In 1946 besloten onderzoekers van de Medical Research Council van het Verenigd Koninkrijk om een ​​gerandomiseerde studie uit te voeren bij 107 patiënten naar een mogelijke behandeling tegen tuberculose met het antibioticum streptomycine. De resultaten waren duidelijk: 7 procent van degenen die streptomycine kregen, stierf, vergeleken met 27 procent van degenen in de controlegroep.

Die studie, gepubliceerd in het British Medical Journal in 1948, werd de basis voor het meeste moderne medische onderzoek. Het offer dat de mensen in de controlegroep brachten, betekende dat er geen twijfel over bestond dat streptomycine werkte.

De studie die Trump en anderen hebben aangeprezen, was allesbehalve gerandomiseerd. In plaats daarvan werden Covid-19-patiënten in een ziekenhuis in Marseille behandeld met hydroxychloroquine of de combinatie van hydroxychloroquine en azithromycine, een antibioticum dat ook bekend staat als Zithromax. Ze werden vergeleken met coronaviruspatiënten in ziekenhuizen in Marseille, Nice, Avignon en Briançon die deze medicijnen niet kregen.

De studie toont niet aan dat patiënten langer leefden of meer geneigd waren te herstellen, maar toonde in plaats daarvan aan dat de hoeveelheid virus in het bloed veel sneller afnam bij de patiënten die hydroxychloroquine gebruikten en zelfs sneller bij de zes patiënten die de combinatie van hydroxychloroquine en azithromycine kregen.

Zwaar onder vuur

Dat resultaat is bemoedigend, maar voor patiënten die niet ernstig ziek zijn, zegt het niet hoe de bijwerkingen van hydroxychloroquine moeten worden afgewogen tegen de mogelijke voordelen. De Franse studie is dan ook zwaar onder vuur komen te liggen in de wetenschappelijke wereld. Gaetan Burgio, een geneticus gespecialiseerd in infectieziekten van de Australian National University, noemde het Franse ‘experiment’ zelfs ‘krankzinnig’.

Hij merkte op dat het statistisch gezien onverstandig was om effecten op een pandemie met een studie met 20 personen te wegen, dat de Franse studie niet werd uitgevoerd met artsen en patiënten die blind waren voor de behandeling, en dat slechts bij een kwart van de placebopatiënten de ‘viral load’ werd gemeten (een numerieke uitdrukking van de hoeveelheid virus in een bepaald volume). Erger nog, zes patiënten stopten met de studie in de groep die het medicijn kreeg, en drie van hen kwamen op de intensive care terecht en één van hen stierf.

Chloroquine werd in februari toegevoegd aan China’s formularium voor de behandeling van Covid-19, wat leidde tot wijdverbreid gebruik daar en in Zuid-Korea. Maar Chinese gegevens die de doeltreffendheid ervan aan het licht brengen, zijn schaars, gebaseerd op een onderzoek naar apencellen in reageerbuizen en een consensusrapport van artsen in de provincie Guangdong.

Het medicijn heeft ernstige bijwerkingen

Trump merkte in de speech waar hij chloroquine naar voor schoof als oplossing op dat ‘het voordeel van oudere medicijnen is dat artsen bekend zijn met het gebruik ervan. En ze zijn veilig, ze vermoorden geen mensen.’ Wat dat laatste betreft, heeft hij al ongelijk gekregen, maar daarover later meer. En wat veilig betreft: dat is relatief. Bijwerkingen met chloroquine zijn legio. Ze gaan van wazig zien, misselijkheid, braken, krampen, hoofdpijn tot diarree zijn.

Vergelijkbare bijwerkingen worden geassocieerd met hydroxychloroquine, dat ook wordt gekoppeld aan convulsies en ‘mentale veranderingen’ door de Amerikaanse National Library of Medicine. Dat laatste is eufemistisch: een aantal mensen slaan gewoon door van het middel en er zijn gevallen waar ze zelfs gewelddadig werden. Er zijn bovendien 14 geneesmiddelen waarvan we weten dat ze niet mogen worden ingenomen samen met chloroquine.

Nieuw onderzoek van de Mayo Clinic dat woensdag werd gepubliceerd, suggereert dat chloroquine en Kaletra, een hiv-medicijn dat ook tegen coronavirus wordt gebruikt, ervoor kunnen zorgen dat de hartspier slechter gaat werken, wat zou kunnen leiden tot plotselinge hartstilstand.

Aquariumvissen en kippenvel

De wetenschappelijke literatuur bevat een aantal casusverslagen van overdoseringen, waarvan sommige fataal. Nigeria meldde twee fatale overdoses na de opmerkingen van Trump en vroeg mensen om het medicijn niet te nemen zonder het bevel van een arts. Maandag stierf een zestiger in Arizona na zelfmedicatie met chloroquinefosfaat, dat bedoeld is om infecties van vissen in zeewateraquaria te bestrijden. Zijn vrouw is er erg aan toe.

Het aquariumadditief dat het paar innam, heeft dezelfde actieve ingrediënten als het antimalariamedicijn. De formule is echter anders, waardoor ze ernstig ziek werden. Een woordvoerder van het ziekenhuis waar het koppel werd verzorgd, zei dat ze de tabletten innamen omdat ze ‘hadden gehoord dat het hielp’. Na de speech en tweet van Trump over chloroquine was er een rush bij dierenspeciaalzaken op de tabletten. Ze zijn ondertussen quasi uitverkocht.

‘De hype die er nu is rond dat middel, is zwaar overtrokken’

‘Je kunt je niet voorstellen hoe verkeerd dit is, het geeft me kippenvel, het is zo verkeerd’, zegt klinisch epidemioloog Peter Jüni van de Universiteit van Toronto over het aanmoedigden om chloroquine of andere niet-geteste geneesmiddelen te proberen voor de behandeling van Covid-19. ‘We stevenen op immense problemen af als miljoenen mensen een medicijn met bekende toxiciteit gaan gebruiken, waarvan we niet eens weten of het echt werkt.’

‘De hype die er nu is rond dat middel, is zwaar overtrokken’, zegt ook professor Herman Goossens van de Universiteit Antwerpen. Desalniettemin wordt chloroquine sinds dinsdag door de Belgische overheid verdeeld aan de ziekenhuizen.

‘Het zijn de klinische proeven met chloroquine die ons zullen vertellen of het werkt of niet’, zegt Jüni. Daarvan zijn er ondertussen verschillende opgestart. De Universiteit van Minnesota kondigde begin vorige week bijvoorbeeld de start aan van een klinische proef met hydroxychloroquine, waaraan 1.500 mensen die werden blootgesteld aan Covid-19-ziekte zijn betrokken. De helft van de vrijwilligers zal het het medicijn krijgen terwijl de andere de helft krijgt een identiek ogende suikerpil, een placebo, wordt toegediend. De resultaten zullen ten vroegste eind mei 2021 bekend zijn. Andere klinische tests die zijn opgestart zouden vroeger resultaten kunnen geven, maar dan nog. De meest optimistische spreken over acht à tien maanden.