Eén groot vraagstuk blijft bij versoepelen maatregelen Covid-19: we weten amper iets over immuniteit

Het is wellicht het grootste probleem voor wetenschappers en politici om een beleid uit te stippelen voor een afbouw van de lockdownmaatregelen.

Het leven na coronavirus wordt met de dag minder hypothetisch. Verschillende Europese landen gaan beginnen met een afbouw van de lockdownmaatregelen tegen het coronavirus – of zijn tenminste plannen aan het maken om dat te doen. Maar we blijven voorlopig zitten met één grote variabele, en die kan die plannen flink in de war sturen: hoe het menselijk immuunsysteem reageert op infectie en wat dat betekent voor de verspreiding van de ziekte. We weten daar voorlopig erg weinig over.

We zijn geneigd immuniteit te oversimplifiëren: je wordt besmet door een virus, je lichaam bouwt antilichamen op om het te bestrijden en je bent nu immuun voor het virus omdat je die antilichamen hebt. Maar zo eenvoudig is het niet. Immuniteit is een wispelturige wetenschap.

De immuniteit na een infectie kan variëren van levenslang en volledig tot bijna niet-bestaand. En tot dusver zijn bijzonder weinig gegevens beschikbaar over de immuniteit tegen SARS-CoV-2, het coronavirus dat Covid-19 veroorzaakt. Wat kunnen wetenschappers en politici die op wetenschap vertrouwen om een beleid uit te stippelen voor een afbouw van de lockdownmaatregelen in zo’n situatie doen?

De beste aanpak is om een ​​conceptueel model te construeren – een reeks aannames over hoe immuniteit zou kunnen werken – op basis van de huidige kennis van het immuunsysteem en informatie over gerelateerde virussen. Een volgende stap is om te identificeren hoe elk aspect van dat model verkeerd zou kunnen zijn, hoe men dat zou weten en wat de implicaties daarvan zouden zijn.

Het is net wat ingewikkelder dan het ideale scenario

Peter Panum

Het ideale scenario – eenmaal besmet, is een persoon volledig immuun voor het leven – bestaat wel degelijk voor een aantal infecties. De Deense arts Peter Panum ontdekte dat voor mazelen toen hij tijdens een uitbraak in 1846 de Faeröereilanden bezocht en ontdekte dat 65-plussers die een eerdere uitbraak in 1781 overleefden, de ziekte niet kregen. Panums ontdekking was fundamenteel voor het ontstaan van de immunologie (en epidemiologie). Maar sindsdien hebben wetenschappers geleerd dat de dingen vaak gecompliceerder zijn.

En een voorbeeld van hoe het wel wat ingewikkelder kan zijn, is de immuniteit tegen coronavirussen, een grote groep virussen die soms van gastheren naar mensen springen: SARS-CoV-2 is de derde grote coronavirusepidemie die de jongste tijd mensen heeft getroffen, na de SARS-uitbraak van 2002 en de MERS-uitbraak die in 2012 is begonnen. Maar veel van wat we weten over de immuniteit bij coronavirussen komt niet van SARS of MERS, die relatief kleine aantallen mensen hebben geïnfecteerd, maar van de coronavirussen die zich elk jaar verspreiden en luchtweginfecties veroorzaken, variërend van gewone verkoudheden tot longontstekingen.

Experimenten in 1977 en in 1990

In twee afzonderlijke onderzoeken infecteerden onderzoekers menselijke vrijwilligers met een seizoensgebonden coronavirus en ongeveer een jaar later inoculeerden ze die groep met hetzelfde of een soortgelijk virus om te observeren of ze immuniteit hadden verkregen.

In de eerste studie selecteerden onderzoekers 18 vrijwilligers die verkouden werden nadat ze waren geïnoculeerd met één stam van een coronavirus in 1977 of 1978. Zes van de proefpersonen werden een jaar later opnieuw ingespoten met de dezelfde stam. Geen enkele van hen werd geïnfecteerd, vermoedelijk dankzij bescherming die werd verkregen met hun immuunrespons op de eerste infectie. De andere 12 vrijwilligers werden een jaar later blootgesteld aan een iets andere stam van het coronavirus en hun bescherming was slechts gedeeltelijk.

In een andere studie, gepubliceerd in 1990, werden 15 vrijwilligers geïnoculeerd met hetzelfde coronavirus als in het experiment uit 1977 (HCoV-229E – veroorzaakt bij de meeste mensen een gewone verkoudheid). Tien van de testpersonen geraakten besmet. Veertien van de proefpersonen keerden een jaar later terug voor een nieuwe inenting met dezelfde stam. Ze vertoonden minder ernstige symptomen en hun lichaam produceerde minder van het virus dan na de eerste inoculatie, vooral degenen die de eerste keer een sterke immuunrespons hadden vertoond.

Zo’n experimenten zijn niet uitgevoerd om de immuniteit tegen SARS en MERS te bestuderen. Maar metingen van antilichamen in het bloed van mensen die SARS- of MERS-infecties hebben overleefd, suggereren dat de afweer nog enige tijd aanhoudt: twee jaar voor SARS, volgens één studie, en bijna drie jaar voor MERS, volgens een andere. Maar: het neutraliserende vermogen van deze antilichamen – een maat voor hoe goed ze de virusreplicatie remmen – nam echter al af tijdens de onderzoeksperioden.

Ten minste een jaar?

Deze onderzoeken vormen de basis voor een weloverwogen inschatting van wat er kan gebeuren met Covid-19-patiënten. Na geïnfecteerd te zijn met SARS-CoV-2, zullen de meeste individuen een immuunrespons hebben, sommigen beter dan anderen. Aangenomen mag worden dat die reactie op middellange termijn – ten minste een jaar – enige bescherming zal bieden en dat de doeltreffendheid ervan dan kan afnemen.

Ander bewijs ondersteunt dit model. Een recent peer-reviewed onderzoek onder leiding van een team van de Erasmus Universiteit in Nederland publiceerde gegevens van 12 patiënten die aantoonden dat ze antilichamen hadden ontwikkeld na infectie met SARS-CoV-2. En de Amerikaanse epidemioloog Marc Lipsitch heeft statistisch duizenden gevallen van seizoensgebonden coronavirus in de Verenigde Staten geanalyseerd en een wiskundig model gebruikt om te bepalen dat immuniteit over een jaar of zo waarschijnlijk is voor de twee seizoensgebonden coronavirussen die het nauwst verwant zijn aan SARS-CoV-2 – en dat is misschien een indicatie van hoe immuniteit voor SARS-CoV-2 zelf ook zou kunnen werken.

Een illustratie van SARS-CoV-2 . Foto: CDC

Kudde

Als het klopt dat besmetting bij de meeste of alle individuen immuniteit creëert en dat de bescherming een jaar of langer duurt, dan zal de infectie van steeds meer mensen in een bepaalde populatie leiden tot de opbouw van zogenaamde kudde-immuniteit. Naarmate meer en meer mensen immuun worden voor het virus, heeft een geïnfecteerd persoon steeds minder kans om in contact te komen met een persoon die vatbaar is voor infectie. Uiteindelijk wordt de immuniteit van de kudde alomtegenwoordig genoeg dat een besmette persoon gemiddeld minder dan één andere persoon besmet; op dat moment begint het aantal zaken te dalen. Als de immuniteit van de kudde wijdverbreid genoeg is, zal het virus, zelfs als er geen maatregelen zijn getroffen om de overdracht te vertragen, op die manier ingeperkt worden. In ieder geval tot de immuniteit afneemt of er voldoende nieuwe infectiegevoelige mensen worden geboren.

Op dit moment is het aantal gevallen van mensen die besmet werden met Covid-19 ondergewaardeerd. Dat komt omdat er maar beperkt wordt getest. Uit de cijfers die we hebben, blijkt alvast dat een meerderheid van de bevolking in veel (zo niet de hele) wereld nog steeds vatbaar is voor infectie. De langetermijncontrole van het virus hangt af van het ervoor zorgen dat een meerderheid van de mensen immuun wordt, door infectie en herstel of door vaccinatie – hoe groot die meerderheid moet zijn hangt af van nog andere parameters van de infectie die onbekend zijn op het moment.

Een ander probleem: herinfectie

En dan is er de mogelijkheid van herinfectie. De Zuid-Koreaanse centra voor ziektebestrijding en -preventie meldden onlangs dat 91 patiënten die waren geïnfecteerd met SARS-CoV-2 en vervolgens negatief waren getest op het virus, later opnieuw positief testten. Als sommige van deze gevallen inderdaad herinfecties waren, doet dat twijfelen aan de sterkte van de immuniteit die de patiënten hadden ontwikkeld. Het kan ook dat deze patiënten tijdens hun infectie een vals-negatieve test hebben ondergaan, of dat de infectie tijdelijk is verdwenen en vervolgens weer is opgekomen.

In Zuid-Korea testten genezen coronapatiënten opnieuw positief op het virus. Foto: Kim Hyun-tae/Yonhap via AP

Net als bij andere ziekten waarbij het moeilijk kan zijn om een ​​nieuwe infectie te onderscheiden van een nieuwe opflakkering van een oude infectie – zoals bij tuberculose – kan het vraagstuk worden opgelost door de virale genoomsequentie te vergelijken van de eerste en de tweede infectieperiode. Dat zijn de Zuid-Koreanen momenteel aan het doen.

Het kan nog steeds twee kanten uit

Voorlopig is het redelijk om aan te nemen dat slechts een minderheid van de wereldbevolking immuun is voor SARS-CoV-2, zelfs in zwaar getroffen gebieden. Hoe kan dit voorlopige beeld evolueren naarmate er betere gegevens binnenkomen? De eerste hints suggereren dat het in beide richtingen kan veranderen.

Het is mogelijk dat er veel meer gevallen van Covid-19 zijn voorgekomen dan is gemeld, zelfs nadat rekening is gehouden met beperkte tests. Een recent onderzoek suggereert dat de Verenigde Staten, in plaats van bijvoorbeeld tien keer het aantal gedetecteerde gevallen, meer dan honderd of zelfs duizend keer het officiële aantal hebben. Deze schatting is een indirecte gevolgtrekking uit statistische correlaties. Maar als ze correct blijkt, zou de immuniteit van de kudde tegen SARS-CoV-2 sneller kunnen toenemen dan de algemeen gerapporteerde cijfers suggereren.

Er is echter ook onderzoek dat de andere richting uitgaat. Van de Chinese patiënten met milde symptomen van Covid-19 ontwikkelde 70 procent sterke antilichaamreacties, maar ongeveer 25 procent ontwikkelde een lage respons en ongeveer 5 procent ontwikkelde helemaal geen detecteerbare respons. Met andere woorden, milde ziekten bouwen niet altijd bescherming op.

Marion Koopmans

Uit onderzoek van de Nederlandse viroloog Marion Koopmans blijkt ook dat mensen die na een besmetting met het coronavirus milde klachten ontwikkelen, minder antistoffen aanmaken. De standaardmethode om vast te stellen of iemand immuun is, is antistoffen meten. Die antistoffen worden aangemaakt door wat ons aangeleerd immuunsysteem heet. Dat is het deel van het immuunsysteem dat informatie opneemt over elke ziekteverwekker waarmee iemand in aanraking komt en daaruit bijleert, zodat de volgende keer je ermee in aanraking komt, je cellen je daartegen verdedigen. Het is ook dat deel van je immuunsysteem dat ervoor zorgt dat je antistoffen aanmaakt nadat je een vaccin hebt gekregen.

De Nederlandse viroloog Marion Koopmans. Foto: Erasmus MC

Naast het aangeleerde immuunsysteem heeft iedereen een aangeboren immuunsysteem. Dat systeem bestaat uit allerlei soorten cellen die niets bijleren en altijd hetzelfde reageren op ziekteverwekkers. Wat het onderzoek van Koopmans zou kunnen suggereren is dat bij mensen met milde klachten juist het aangeboren immuunsysteem een belangrijke rol speelt. Wellicht heeft het aangeboren immuunsysteem bij hen de virusdeeltjes erg snel opgeruimd, zo snel en zo goed dat het aangeleerde immuunsysteem niet erg actief is geworden en daardoor weinig antistoffen heeft aangemaakt. Het omgekeerde werd ook waargenomen: hoe heftiger de coronavirus-infectie, des te meer antistoffen aangemaakt worden.

Of wat de Chinezen en Koopmans vermoeden, klopt, zal moeten bevestigd worden door bloedtesten op antilichamen bij echt grote aantallen mensen. Veel hangt natuurlijk af van hoe gevoelig en specifiek de verschillende tests zijn: hoe goed ze SARS-CoV-2-antilichamen herkennen als die aanwezig zijn en of ze valse signalen van antilichamen tegen verwante virussen kunnen vermijden.

Nog uitdagender

Nog uitdagender zal zijn om te begrijpen wat een immuunrespons betekent voor het risico van een individu om opnieuw besmet te raken en wat het betekent voor hun besmettelijkheid voor anderen. Op basis van de vrijwillige experimenten met seizoensgebonden coronavirussen en de onderzoeken naar de persistentie van antilichamen voor SARS en MERS, zou je kunnen verwachten dat een sterke immuunrespons op SARS-CoV-2 volledig beschermt tegen herinfectie. En dat een zwakkere immuunrespons bescherming zou bieden tegen ernstige infectie en dus nog steeds de verspreiding van het virus kan vertragen.

Maar het ontwerpen van geldige epidemiologische onderzoeken om dit allemaal uit te zoeken is niet eenvoudig. Een probleem is bijvoorbeeld dat mensen met die een infectie opliepen op veel manieren kunnen verschillen van mensen die nog niet zijn geïnfecteerd, onder meer door onderliggende risicofactoren, waar we er een aantal van kennen zoals hartproblemen en diabetes. Maar we kennen ze nog niet allemaal. En toch is het erg belangrijk om dit snel onder de knie te krijgen: niet alleen om de omvang van de immuniteit van de kudde in te schatten, maar ook om erachter te komen of het voor sommige mensen al dan niet veilig is om weer in de samenleving te worden ‘losgelaten’, zonder dat ze daarbij opnieuw besmet te raken of als vector fungeren en zo het virus aan anderen door te geven.

Andere aspecten

Na verloop van tijd zullen ook andere aspecten van immuniteit duidelijker worden. Experimenteel en statistisch bewijs suggereert dat infectie met één coronavirus een zekere mate van immuniteit kan bieden tegen andere maar gerelateerde coronavirussen. Of sommige mensen een groter of kleiner risico lopen op infectie met SARS-CoV-2 vanwege een voorgeschiedenis van blootstelling aan coronavirussen is nu een open vraag.

En dan is er nog de kwestie van immuunversterking: via verschillende mechanismen kan de immuniteit tegen een coronavirus in sommige gevallen een infectie verergeren in plaats van voorkomen of verminderen. Dit lastige fenomeen is vooral bekend bij een andere groep virussen, de flavivirussen, en kan verklaren waarom het toedienen van een vaccin tegen bijvoorbeeld knokkelkoorts (dengue) de ziekte soms erger kan maken.

Immuunversterking werd ontdekt in de jaren ’60 toen een kandidaat-vaccin voor een ander ademhalingsvirus (RSV of Respiratoir syncytieel virus) werd getest en onderzoekers ontdekten dat het de ziekte zelfs verergerde nadat mensen aan het virus waren blootgesteld. Twee proefpersonen overleefden het niet. Sindsdien moet nauwgezet onderzocht worden of andere vaccins voor ademhalingsziekten dezelfde dreiging kunnen vormen.

Dergelijke mechanismen worden nog bestudeerd voor coronavirussen, maar de bezorgdheid dat ze mogelijk een rol spelen, is een van de obstakels die de ontwikkeling van experimentele vaccins tegen SARS en MERS hebben vertraagd. Beschermen tegen immuunversterking zal ook een van de grootste uitdagingen zijn waarmee wetenschappers worden geconfronteerd die vaccins voor Covid-19 proberen te ontwikkelen. Maar er is daar toch ook goed nieuws: onderzoek naar SARS en MERS schept een steeds duidelijker beeld over hoe immuunversterking werkt en manieren aan het licht heeft gebracht om het te omzeilen.